В четвертом сезоне Мередит (Эллен Помпео), Кристина (Сандра О), Алекс (Джастин Чемберс) и Иззи (Кэтрин Хейгл) заканчивают обучение в ординатуре, в то время как Джордж (Т.Р. Найт) должен повторить свое обучение через год после провала экзамена. Это не единственная проблема Джорджа: он также должен разобраться с последствиями предательства Кэлли (Сара Рамирез), когда они с Иззи пытаются выяснить, действительно ли они больше, чем друзья. Кэлли позволяет стрессу от своего брака добраться до нее, и это влияет на ее способность выступать в качестве главного ординатора, должность, которую Бейли (Шандра Уилсон) пожелала.
Собственные супружеские беды не дают Бейли покоя, когда ее маленький мальчик получает травму в результате несчастного случая дома, в то время как шеф (Джеймс Пикенс-младший) делает успехи в восстановлении своего брака после того, как его больная племянница возвращается в больницу.
Кристина справляется с болью от неудачной свадьбы с Берком, бросая все свои силы в другую любовь - кардиоторакальную хирургию. Но к ее большому беспокойству, Эрика Ханн (Брук Смит) является новым главой этого отделения, а Кристина и Эрика вступают в схватку. Также новая сотрудница - Лекси Грей (Чайлер Ли), коллега интерна Джорджа и сводная сестра Мередит, которую Мередит старается избегать. Мередит на свободе с Дереком (Патрик Демпси), что оставляет ему свободу преследовать медсестру по имени Роуз (Лорен Стамил).
Тем временем, группа медсестер, с которыми Марк (Эрик Дэйн) встречался, объединяются, чтобы прекратить его похождения. Это побуждает Марка измениться, но он не единственный, кто ищет самосовершенствования... Меридит начинает терапию с доктором Уайата (Эми Мэдиган). Затем она воссоединяется с Дереком на профессиональном уровне, так как они работают над клиническими испытаниями пациентов с опухолями головного мозга. Алекс также воссоединяется со своим бывшим пациентом Ребеккой (Элизабет Ризер). Однако, в конце концов, все с ней становится сложным, по причинам, которые он поначалу не видит.